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Trombofilias

O estado que predispõe à ocorrência de trombose é denominado "trombofilia".

a) indivíduos em que o primeiro episódio de trombose ocorreu antes dos 45 anos de idade, uma vez que a incidência aumenta com a idade;

b) tromboembolismo espontâneo, sem um fator desencadeante como a imobilização por fratura de membro inferior, a estase durante viagem prolongada, cirurgia ou ciclo gravídico-puerperal;

c) recorrência do fenômeno tromboembólico;

d) trombose em localização não usual como a trombose de seio sagital, vasos mesentéricos, veia porta ou esplênica;

e) ocorrência em membros da família, sugerindo o caráter genético do defeito da hemostasia.

 

As trombofilias podem ser congênitas ou adquiridas.

 

Congênitas:

 

Antitrobina III

Proteína C

Proteína S

Fator V de Leiden (resistência à proteína C ativada).

                Molécula alterada do fator V (mutação do 506 Guanina no lugar da Arginina)

Fator II 20201 A

DISFIBRINOGENEMIAS

 

Adquiridas:

Anticorpo anti-fosfolípide

Neoplasia

Ciclo gravídico-puerperal

Síndrome nefrótica

Período peri-operatório

Hemoglobinúria paroxística noturna

Síndromes mieloproliferativas

Doença de Behçet

Colagenoses

 

outros:

FATOR VIII

FATOR IX

FATOR XI

FATOR XIII Val134 Leu (protetor)

 

Quadro Clínico:

O quadro clínico mais freqüente é o de trombose venosa profunda, especialmente de membros inferiores, com ou sem embolia pulmonar, em indivíduo jovem. Além disto, é alta a incidência de trombose na gravidez e puerpério nas portadoras da deficiência, obrigando o uso de profilaxia.

Temos que pesquisar trombofilias também em pacientes com TVP sem causa aparente nem CA.

 

Trombofilias Congênitas:

Antitrombina III - inibe a serino-protease.

Proteína C - inibe a serino-protease ligada a proteína S

A   Antitrombina II inativa serino-protease, a trombina, o fator X a e outros fatores de coagulação

A proteína C é uma glicoproteína dependente da vitamina K sintetizada pelo fígado como um zimogênio inativo. Ela é ativada pelo complexo formado pela trombina gerada na coagulação e a trombomodulina presente na superfície das células endoteliais. A ação da proteína Ca se faz na presença do co-fator, a proteína S, que como a proteína C também é vitamina K dependente.

 

A deficiência da AT III foi descoberta por Egerberb em 1965 e é considerada a mais grave das trombofilias e os pacientes apresentam TVP antes dos 50 anos. O heterozigoto apresenta de 40 a 70% de deficiência desta proteína.

A primeira família com trombose recorrente por deficiência de proteína C foi descrita por Griffin em 1981. O quadro clínico mais freqüente é a ocorrência de trombose venosa profunda ou embolia pulmonar no adulto jovem, podendo ocorrer ainda tromboses de vasos cerebrais, de grandes vasos torácicos ou abdominais, tromboflebite superficial e, mais raramente, trombose em território arterial. A concentração da proteína C corresponde a 50% do normal em indivíduos heterozigotos. A condição de homozigose ou dupla heterozigose é rara, estando associada a quadro grave de trombose, inclusive a púrpura neonatal fulminante. A dosagem de proteína C pode ser feita por método funcional, baseado na coagulação ou através de substrato cromogênico.

A deficiência da proteína S é clinicamente parecida com a deficiência de proteína C.

A dosagem da proteína S é feita por métodos imunológicos.

A desfibrinogenemia é uma condição hereditária em que a molécula de fibrinogênio é sintetizada erroneamente.. Em cerca de 5% dos casos a manifestação clínica é a trombose (arterial ou venosa).

O diagnóstico é feito quando se tem redução do fibrinogênio medido pelo método funcional e níveis normais quando medido pelo método imunológico.

Em 1993 Dalblack  descobriu uma mutação genética no cromossomo 506 G/A com uma prevalência de 4% na população normal e 20% nos pacientes com TVP. Por ser de grande incidência, a mutação do fator V não raramente vista associada com outras trombofilias.

Em 1996 Poort e cols. descobriram uma mutação genética no cromossomo 20.210 onde temos uma mutação da guanina pela arginina (20.210 G/A) na extremidade 3. A prevalência desta mutação em heterozigotos com TVP é de 5 – 19%.

 

Trombofilias Adquiridas:

 

Síndrome do Anticorpo Anti-fosfolípide

 

É a presença de anticorpos IgM e IgG dirigidos contra proteínas capazes de se ligar a fosfolipídios (2-microglobulina e protamina). Há um prolongamento do TTPA que não volta ao normal com a adição de plasma normal, pois ainda existem as imunoglobulinas que continuam interagindo com o fibrinogênio. Como esta alteração foi observada em pacientes com Lupus, foi erroneamente chamada de anticoagulante lúpico.  Estes anticorpos interagem com os fosfolipídios principalmente a cardiolipina, sendo detectados com métodos imuno-enzimáticos (anti-cardiolipina).

Os fenômenos trombóticos são na maioria das vezes venosos, isto é, trombose venosa profunda ou embolia pulmonar, mas podem acometer o território arterial e em sistema nervoso central. As complicações obstétricas associadas a SAF incluem os abortamentos de repetição decorrentes de insuficiência placentária de origem isquêmica, a pré-eclampsia e a coréia gravídica, mais rara. A SAF está associada a outros achados clínicos como livedo reticular, presença de vegetações em válvulas cardíacas formadas por fibrina e plaquetas agregadas, oclusão da veia central da retina, enxaqueca e infarto agudo do miocárdio em adultos jovens. A SAF pode ser primária ou secundária à presença de lupus eritematoso sistêmico ou outra colagenose.

Diagnóstico:

 trombose arterial ou venosa, ou abortamento de repetição ou ainda trombocitopenia.

Dados laboratoriais:

presença de anti-cardiolipina do tipo IgG em título maior do que 10 Unidades GPL,

ou presença de anticoagulante lúpico

ou ainda presença de anti-cardiolipina IgM associada ao anticoagulante lúpico.

 O diagnóstico pode ser firmado na presença de pelo menos um critério clínico e outro laboratorial.

 

As neoplasias são a principal causa de TVP especialmente em pacientes idosos, e algumas vezes o primeiro sinal da doença maligna. Pode se manifestar como TVP, EP, Tromboflebite migratória e Síndrome de Trousseau (trombose extensa e recorrente apesar do tratamento).

As neoplasias produzem substâncias pró-coagulantes e citoquinas que macrófagos e células endoteliais ativando a coagulação. Os quimioterápicos também são pró-coagulantes.

As doenças mieloproliferativas incluem a leucemia mielóide crônica, mielofibrose, policitemia vera e trombocitemia essencial estão associadas à trombose, especialmente as duas últimas. O mecanismo está relacionado a uma disfunção plaquetária, associada a trombocitose. A trombose pode atingir veias periféricas ou profundas, grandes artérias e arteríolas distais.

 

A hemoglobinúria paroxística noturna e caracterizada pela presença de hemácias sensíveis a lise pelo complemento, podendo causar leucopenia e trombocitopenia (até aplasia de medula), atinge grandes vasos como cava, vasos pélvicos e vasos da circulação portal e hepática.

 

A síndrome nefrótica provoca trombose no território venoso associada à redução de ATIII que é perdida na urina, assim como diminuição da proteína S livre (Ý C4bp), há edema de membros inferiores, hemoconcentração, dislipidemia. Estes pacientes ficam imóveis por muito tempo, provocando estase.

 

Doença de Behçet caracterizada por úlceras genitais, orais e iridociclite recorrente. A TVP se apresenta em 30 – 40% dos casos e atinge preferencialmente em seio sagital, vasos abdominais, TVP MMII e tromboflebite  superficial.

 

Hiper Homocisteína

A homocisteína é um aminoácido formado durante a conversão da metionina em cisteína. As enzimas com deficiência são a cistationina-beta-sintetase (CBS) metilenotetrahidrofolato redutase (MTHFR).

A hiperhomocisteinemia tem sido apontada como fator de risco para Trombose arterial e venosa por um mecanismo complexo que envolve lesão do endotélio, anormalidades plaquetárias e da coagulação e fibrinólise.

Quando há a homozigose, causa retardo mental, anormalidades esqueléticas além das tromboses e ateroscleroses.

 

Diagnóstico

Deve ser confirmado longe do período agudo, uma vez que a heparina ß a ATIII e a síntese hepática de Proteína C e S é vitamina K dependente sendo afetada com o uso de anticoagulantes orais. Evita-se as dosagens em pacientes grávidas, no puerpério e em uso de ACO.

Recomenda-se 30 dias sem medicamentos para se fazer os exames.

PACIENTES DE < DE 50 ANOS SEM NEOPLASIAS

PACIENTES COM HISTÓRIA FAMILIAR DE TEV

FAMILIARES JOVENS DE PACIENTES COM TROMBOFILIA

MULHERES:      GRÁVIDAS / QUE PRETENDEM ENGRAVIDAR / QUE PRETENDEM TOMAR AÇO / QUE PRETENDEM REPOSIÇÃO HORMONAL    (COM HISTORIA FAMILIAR DE TEV)

 

 

Método:

Proteína C, ß ATIII  Þ dosagem funcional

Proteína S Þ dosagem imunológica

Fator V de Leiden, Fator II 20.210  A Þ Análise Gênica

Anticoagulante Lúpico Þ Coagulação

Anticorpo Anti-fosfolípide Þ dosagem imunológica

Hiperhomocisteina Þ dosagem HomocisteÍna

 

Indivíduos de alto risco Þ trombose espontânea ou recorrente, em idade precoce, que têm história familiar de trombose, ou que tenham algum defeito da hemostasia identificado (deficiência de proteína C ou S, de ATIII, fator V de Leiden, mutação da protrombina, síndrome anti-fosfolípide, síndrome mieloproliferativa, síndrome nefrótico, neoplasia, hemoglobinúria paroxística noturna), ou aqueles com associação de mais de uma alteração na mesma família (deficiência de proteína C e fator V de Leiden, por exemplo).

Indivíduos de risco moderado Þ tromboembolismo recorrente mas sem defeito da hemostasia identificado, especialmente quando o episódio de trombose não teve causa aparente ou ocorreu em local não usual (trombose vasos mesentéricos, veia porta ou trombose de seio sagital), ou ainda quando há incidência familiar de trombose, ou os portadores assintomáticos dos defeitos

congênitos da hemostasia.

Indivíduos de menor risco Þ tromboembolismo após uma situação de risco.

Indivíduos com um único episódio devem ter maior risco do que a população geral de desenvolver tromboembolismo venoso.

 

Tratamento:

 

A anticoagulação é a normal feita para pacientes TVP sem trombofilias, apliando-se apenas o tempo de anticoagulação. Nos pacientes com neoplasias e SAF  devemos deixar o INR em torno de 3 a 3,5.

Pacientes de alto risco devem receber anticoagulação perene

 

 

 

 

Pacientes c/ 1 episódio de TEV + SAF

Anticoagulação perene

AT, ß PC, ß PS, Homozigose  p/  FVL,

 FII 20.210 ou associação

C/ fator reversível: anticoagulação  6 – 12 meses

TEV espontânea: anticoagulação  1 – 3 anos

ß Heterozigose: FVL – FII 20210

Anticoagulação: 6 meses

Recidiva de TEV + Trombofilia

Anticoagulação perene

 

Em pacientes com abortamento de repetição, a administração de aspirina desde o início da gestação, associada ou não a heparina a partir do segundo trimestre, é a conduta mais recomendada, além da monitorização cuidadosa do desenvolvimento fetal. O uso de

antiplaquetários está reservado para pacientes com trombose arterial.

O uso de contraceptivos orais deve ser proscrito nas pacientes com antecedente pessoal de tromboembolismo venoso, e mesmo naquelas apenas com antecedente familiar.

A alta incidência de trombose em portadoras de deficiência de ATIII, proteína C ou S durante a gravidez e especialmente no puerpério, obriga o uso de profilaxia nessas situações.

 

Infusão intravenosa:

   Dose inicial em bolus- 5.000 unidades a 10.000 u endovenoso. 

400 – 600 unidades / Kg /  24 h  em bomba de infusão contínua .

Controle laboratorial TTPA.

    Ajuste de TTPA  (em 2 a 2,5 x o Normal) – a cada 6 horas  nas primeiras 24 horas

 

AVK mantendo o INR em 1,5 E 2,5

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